医疗机构制剂补充申请

      一、项目名称：医疗机构制剂补充申请（3700000104607-002）

　　二、许可内容：已获批准文号的医疗机构制剂变更其批准证明文件或质量标准中所载明的事项。（省局审批部分）

　　1.增加中药的功能主治或者化学制剂国内已有批准的适应症

　　2．变更服用剂量或者适用人群范围

　　3．变更制剂规格

　　4．变更制剂处方中已有药用要求的辅料

　　5．改变影响制剂质量的配制工艺

　　6．修改制剂注册标准

　　7．替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材

　　8．变更直接接触制剂的包装材料或者容器

　　9．改变制剂配制单位名称

　　10．制剂配制单位内部改变制剂配制场地

　　三、法律依据：

　　《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》、《山东省医疗机构制剂注册管理办法（试行）实施细则》

　　四、收费标准：

　　标准：改变制剂配制单位名称，每个批准文号50元，其他事项不收费。

　　依据：鲁价涉字（1995）226号

　　五、数量限制：无数量限制

　　六、提交材料目录：

　　1.本项目申请表《医疗机构制剂补充申请表》（访问山东省食品药品监督管理局网站 www.sdfda.gov.cn，登录行政审批系统填写申请表并打印 ）；

　　2.不同补充申请注册事项所要求的申

　　请材料不同，详见本须知七（二）申报资料的具体要求。

　　七、材料格式要求：

　　（一）申报资料的一般要求：

　　1.申请人必须先登录“行政审批系

　　统”进行网上申报，并提交上述纸质资料。

　　2.申报资料按资料顺序编号，按资料项目编号单独装订成册，并按顺序装入档案袋。

　　3.申报资料应使用A4纸打印，内容完整、清楚，不得涂改，复印件应清晰。

　　4.资料封面应包含以下信息：医疗机构制剂名称、资料项目编号、项目名称，申请机构及其联系人姓名、电话和地址，研究机构名称、主要试验者、试验参加者、试验起止日期、电话、原始资料保存地点。封面须加盖各机构公章。

　　5.报送《医疗机构制剂补充申请表》一式两份，完整申报资料2份（至少一份原件）。

　　6.申请人提供的所有资料应当是有效的、真实的、完整的。

　　（二）申报资料的具体要求：

　　一）医疗机构制剂补充申请表

　　申请人应认真对照填表说明和国家局要求填写，各项均应当填写，不得缺项、漏项，如果某一项无填写内容，应当填写“无”，纸质申请表须加盖申请人骑缝章，法人代表手签字、签署日期。每个品种应单独填写一个申请表，申请表应一式两份。

　　二）请认真对照以下要求提交相应申报

　　资料。

　　1．制剂批准证明文件及其附件的复印件：

　　包括与申请事项有关的该制剂各种批准文件，如制剂注册批件、补充申请批件、制剂标准颁布件、制剂标准修订批件和统一换发制剂批准文号的文件等。附件包括上述批件的附件，如制剂标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。

　　2．证明性文件：

　　（1）申请人应当提供《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》及其变更记录页复印

　　件、不侵权保证书。

　　（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。

　　3．修订的制剂说明书样稿，并附详细修订说明。

　　4．修订的制剂包装标签样稿，并附详细修订说明。

　　5．药学研究资料：

　　根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的国内外文献资料。

　　6．药理毒理研究资料：

　　根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外

　　文献资料。

　　7．临床试验资料：

　　要求进行临床试验的，应当按照申请事项说明及有关要求，在临床试验前后分别提交所需项

　　目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献。

　　8．制剂实样

　　注：*1．仅提供连续3个批号的样品检验报告书。

　　*2．提供临床使用情况报告或文献。

　　*3．如有修改的应当提供。

　　*4．仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、制剂标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书。

　　*5．有关毒性药材、处于濒危状态药材的证明文件，或者有关部门要求进行替代、减去的文件、证明。

　　*6仅提供连续3个批号的样品检验报告书、药物稳定性研究的试验资料、直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　*7．同时提供经审评通过的原新药申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见。

　　*8．提供有关管理机构同意更名的文件复印件，更名前与更名后的《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》等的复印件。

　　*9．提供有关管理机构同意制剂配制单位变更生产场地的证明文件。

　　*10．提供新的制剂标准或者省食品药品监督管理局要求修改制剂说明书的文件。

　　*11．可提供毒理研究的试验资料或者文献资料。

　　*12．可提供文献资料。

　　*13．按规定变更制剂包装标签者，应提供有关规定的文件内容。

　　*14．仅提供制剂稳定性研究的试验资料和连续3个批号的样品检验报告书。

　　*15．仅提供原料药的批准证明文件及其合法来源证明、制剂1个批号的检验报告书。

　　“#”：见“四、注册事项说明及有关要求”对应编号。

　　注册事项说明及有关要求

　　1.注册事项1，增加中药的功能主治或者化学制剂国内已有批准的适应症，其药理毒理研究和临床试验应当按照下列要求进行：

　　（1）增加中药新的功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。经批准后应当进行临床试验，试验组病例数不少于60例；

　　（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并须进行至少30对随机对照临床试验；

　　（3）增加已有省内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进行至少30对随机对照临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。

　　2.注册事项2，变更服用剂量或者适用人群范围，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料，必要时应当进行临床试验。中药、天然药物应当针对主要病证，进行30对随机对照临床试验。

　　3.注册事项3，变更制剂规格，应当符合以下要求：

　　（1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则；

　　（2）所申请的规格应当根据制剂用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量；

　　（3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项2的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。

　　4.注册事项5，改变影响制剂质量的配制工艺的，其配制工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方面的对比试验研究资料，并应当根据制剂的特点，进行不同目的的临床试验，病例数一般不少于30对。

　　5.注册事项7，替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求进行替代或减去药材的申请，不包括国家规定进行统一替代或减去药材的情形。

　　（1）申请使用已获批准的中药材代用品替代中药制剂中相应药材。应当提供新的制备工艺、制剂标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。

　　（2）申请使用已被法定标准收载的中药材进行替代，如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的，应当提供新的制备工艺、制剂标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察制剂安全性的资料，包括毒理对比试验资料，并进行临床试验。如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，除提供上述药学研究资料外，还应当进行相关制剂的临床等效性研究，必要时应当进行药效、毒理的对比试验。其替代药材若为毒性药材，则应当进行药效、毒理的对比试验。

　　（3）申请减去毒性药材的，应当提供新的制备工艺、制剂标准和稳定性等药学研究资料、药理实验资料，并进行临床试验。

　　（4）药学、药理、毒理及临床试验的要求如下：

　　药学方面：①配制工艺：药材替代或减去后制剂的配制工艺应当与原工艺保持一致。②制剂标准：应当针对替代药材建立专属性鉴别和含量测定。不能建立专属性鉴别或含量测定的，应提供研究资料。③稳定性试验：替代药材可能影响制剂的稳定性时，应进行稳定性试验。

　　药理、毒理学方面：药材替代后，应当与原制剂针对主要病症进行主要药效学和急性毒性的比较研究。减去毒性药材后，应当与原制剂针对主要病症进行主要药效学的比较研究。

　　临床试验方面：应当针对主要病证，进行30对随机对照试验，以评价二者的等效性。

　　6.注册事项9，制剂试行标准转为正式标准，按照制剂试行标准的转正程序办理。其申报资料项目药学研究资料部分应提供下列资料（另有规定的除外）：

　　（1）申请转正的制剂标准及其修订说明，应结合自身工艺特点增加必要的有关物质等检查项目；

　　（2）针对原制剂注册批件中审批意见所做工作的情况及说明；

　　（3）配制总批次及部分产品的全检数据（一般每年统计不少于连续批号10批的结果）；（4）标准试行一年内产品质量稳定性情况及有效期的确定。

　　7.注册事项10，改变制剂配制单位名称，是指制剂配制单位经批准变更《医疗机构制剂许可证》配制单位名称以后，申请将其已注册制剂的配制单位名称作相应变更。

　　8.注册事项11，制剂配制单位内部改变制剂配制场地，包括原址改建、增建或异地新建。

　　9.注册事项12，是指根据制剂标准的统一规定和省食品药品监督管理局的专项要求，对制剂说明书的某些项目进行修改，如不良反应、禁忌、注意事项等项目。除有专门规定或要求外，不包括修改适应症或功能主治、用法用量、规格等项目。

　　10.注册事项13，补充完善制剂说明书的安全性内容，仅可增加不良反应、禁忌、注意事项的范围，对药理毒理、药代动力学项目补充新的资料。不包括对适应症或功能主治、用法用量等项目增加适用范围。

　　11.注册事项14，按规定变更制剂包装标签，是指按照制剂管理的有关规定、制剂标准或经过核准的制剂说明书内容，对该制剂的包装标签进行相应修改。

　　12.注册事项15，变更制剂的包装规格应当符合以下要求：

　　制剂包装规格应当经济、方便。有使用疗程的制剂，其包装规格一般应当根据该制剂使用疗程确定。

　　13.注册事项17，改变制剂的原料药产地，是指制剂配制单位改换其配制制剂所用原料药的生产厂，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。

　　14.申报注册事项3～8、11，应当对3个批号制剂进行制剂注册检验。

　　特别提示：请认真研读《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）和附件，以及相关的技术指导原则，并按照其要求开展相应的研究和资料整理工作。

　　八、申办流程：申请→市局形式审查、受理→市局现场核查，通知药品检验机构进行样品检验→省局受理中心→省药品审评认证中心技术审评→省局审查并作出决定→省局受理中心送达决定

　　九、许可程序：

　　（一）受理：申请人向市局提出申请，按照本须知第六项提交材料目录的要求申请材料，受理中心对申请材料进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时告知申请人不受理；申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；申请材料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在5日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；申请事项属于本行政机关职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的，应当受理医疗机构制剂补充申请。

　　（二）审查：受理中心接收的材料，将按照规定的程序送交省药品审评认证中心进行技术审评，技术审评在30日内完成。但经技术审评，需要申请人补充资料的，应当一次性发出补充资料通知，申请人对补充资料通知内容提出异议的，可以当面听取申请人的陈述意见。省药品审评认证中心依据技术审评意见、现场核查报告和样品检验结果，形成综合审评意见。

　　（三）决定：省局收到省药品审评认证中心的综合审评意见后，在14日内作出予以注册或者不予注册的决定，不予注册的，应当书面说明理由。

　　医疗机构制剂注册过程中申请人自行提出撤回申请的，其审批程序自行终止。

　　（四）送达：自行政许可决定作出之日起10内，省局受理中心将行政许可决定送达申请人。

　　十、承诺时限：

　　自受理之日起，市食品药品监督管理局10日内完成现场核查，抽取连续3批检验用样品，通知药品检验机构进行样品检验和质量标准技术复核工作。药品检验机构40日内完成注册检验和标准复核，并将检验报告书和标准复核意见转省药品审评认证中心。省药品审评认证中心30日内完成技术审评并形成综合审评意见连同申报资料报送省食品药品监督管理局药品注册处。省局依据综合审评意见，10日做出审批决定。

　　十一、实施机关：

　　许可机关：山东省食品药品监督管理局

　　受理机关：各市食品药品监督管理局

　　十二、有效期与延续：

　　《医疗机构制剂注册补充申请批件》，有效期与制剂注册批准证明文件有效期相同。

　　（注：《医疗机构制剂注册批件》，有效期3年；有效期届满需要继续配制的，申请人应当在有效期届满前3个月按照原许可程序提出再注册申请。）

　　十三、咨询与投诉：

　　咨询：山东省食品药品监督管理局药品注册处、各市食品药品监督管理局

　　投诉：山东省食品药品监督管理局监察室、各市食品药品监督管理局监察室

　　注：本《申办须知》工作时限以工作日计算，不含法定节假日，不包括注册检验、申请人补正资料以及因根据申请人要求推迟安排现场核查的时间。