Z18-32 国家局审批的药品补充申请

　　一、项目名称：国家局审批的药品补充申请

　　二、许可内容：山东省辖区内药品注册申请人提出的报国家国家食品药品监督管理局审批的药品补充申请事项：

　　1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。

　　2.使用药品商品名称。

　　3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。

　　4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。

　　5.变更药品规格。

　　6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。

　　7.改变影响药品质量的生产工艺。

　　8.修改药品注册标准。

　　9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。

　　10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。

　　11.申请药品组合包装。

　　12.新药的技术转让。

　　13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。

　　14.进口药品在中国国内分包装。

　　15.其他需要国家局审批的药品补充申请。

　　三、法律依据：《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》、《药品技术转让注册管理规定》

　　四、收费标准：

　　依据：《国家计委、财政部关于调整药品审批、检验收费标准的通知》〔计价格（1995）340号〕中有关规定收费。

　　五、数量限制：无数量限制

　　六、提交材料目录：

　　1.本项目《药品注册申请表》（访问国家食品药品监督管理局网站 www.sda.gov.cn，下载药品注册申请表报盘程序，填写、打印并保存。用于提交的电子文件(*.RVT)申请表与书面申请表的数据核对码必须一致，含电子版）。本表是申请人提出药品注册申请的基本文件，也是药监部门对该申请进行审批的依据，各项内容的填写必须准确、规范。

　　2.《药品研制情况申报表》

　　3.《药品注册生产现场检查申请表》

　　4.申报资料目录

　　5.申报资料

　　说明：

　　1.以上申报资料具体要求详见国家食品药品监督管理局网站（ www.sda.gov.cn）《药品注册管理办法》及其附件4。

　　2.按照《药品注册管理办法》的规定需进行研制现场核查、生产现场检查，申请人应当填写《药品注册生产现场检查申请表》和《药品研制情况申报表》。

　　3.申报资料中需要提交电子版的内容与要求，详见国家局药品审评中心网站（ www.cde.org.cn）

　　七、材料格式要求：

　　（一）申报资料的一般要求：

　　1.申报资料按资料顺序编号，按资料项目编号单独装订成册，并按顺序装入档案袋；
　　2.申报资料应使用A4纸打印，内容完整、清楚，不得涂改；

　　3.复印件应当由原件复制，与原件一致,并保持完整、清晰；
　　4.资料封面应包含以下信息：药品名称、注册分类、资料项目编号、项目名称，申请机构及其联系人姓名、电话和地址，研究机构名称、主要试验者、试验参加者、电话、原始资料保存地点。封面须加盖各机构公章。
　　5.《药品注册申请表》、《药品研制情况申报表》、《药品注册生产现场检查申请表》以及申报资料的封面应加盖注册申请人、研究机构的公章，公章应加盖在文字处。加盖的公章应符合国家有关用章规定，并具法律效力；

　　6.报送2套完整申报资料

　　7.申请人提供的所有资料应当是有效的、真实的、完整的。

　　（二）申报资料的具体要求：

　一）申报资料项目及其说明

　　1.药品批准证明文件及其附件的复印件：

　　包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

　　2.证明性文件：

　　（1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。

　　由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。

　　境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件。

　　（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。

　　（3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。

除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。
　　

　　3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

　　4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。

　　5.药学研究资料：

　　根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。

　　6.药理毒理研究资料：

　　根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。

　　7.临床试验资料：

　　要求进行临床试验的，应当按照附件1～3中相应的申报资料项目要求，在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献。
　　二）申报资料项目表

注：*1．仅提供连续3个批号的样品检验报告书。

　　*2．提供商标查询单。

　　*3．提供临床使用情况报告或文献。

　　*4．如有修改的应当提供。

　　*5．仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、药品标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书。

　　*6有关毒性药材、处于濒危状态药材的证明文件，或者有关部门要求进行替代、减去的文件、证明。

　　*7．仅提供连续3个批号的样品检验报告书、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　*8．按照中药、天然药物、化学药品、生物制品注册分类中已在国外上市但尚未在国内上市销售的复方制剂的相应资料要求提供。其中药学研究部分仅提供药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准、连续3个批号的样品检验报告书。

　　*9． 同时提交新药证书原件。

　　*10．提供技术转让有关各方签订的转让合同，原生产企业放弃生产的应当提供相应文件原件。

　　*11．国家食品药品监督管理局根据评价需要另行提出要求、需符合《药品技术转让注册管理规定》的要求。

　　*12．提供包装厂所在国家或地区药品管理机构出具的该药品包装企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。

　　*13．仅提供分包装工艺、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准、连续3个批号的样品检验报告书。

　　*14．提供进口药品分包装合同（含使用进口药品商标的授权）。

　　*15．仅提供分包装工艺、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　“#”：见“三、注册事项说明及有关要求”。

　　三）注册事项说明及有关要求

　　1．注册事项1，持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号，是指新药研制单位获得新药证书时不具备该新药生产条件，并且没有转让给其他药品生产企业的，在具备相应生产条件以后，申请生产该新药。

　　2．注册事项3，增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品已有国内同品种使用的适应症，其药理毒理研究和临床试验应当按照下列进行：

　　（1）增加中药新的功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供药理毒理试验资料或者文献资料。经批准后应当进行临床试验，临床试验按中药新药要求；

　　（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并须进行至少100对临床试验；

　　（3）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进行至少60对临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。

　　3.注册事项4，变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料，必要时应当进行临床试验。中药、天然药物应当针对主要病证，进行至少100对临床试验。

　　4．注册事项5，变更药品规格，应当符合以下要求：

　　（1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。

　　（2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。

　　（3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。

　　5．注册事项7，改变影响药品质量的生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方面的对比试验研究资料，并应当根据药品的特点，进行不同目的的临床试验，病例数一般不少于100对。

　　6.注册事项9，替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求进行替代或减去药材的申请，不包括国家规定进行统一替代或减去药材的情形。

　　（1）申请使用已获批准的中药材代用品替代中药成方制剂中相应药材。应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。

　　（2）申请使用已被法定标准收载的中药材进行替代，如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，必要时提供药理、毒理和临床试验资料。其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察药品安全性的资料，包括毒理对比试验资料，必要时提供药效学试验资料，并进行临床试验。如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，除提供上述药学研究资料外，还应当进行药效、毒理的对比试验及相关制剂的临床等效性研究。

　　（3）申请减去毒性药材的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料、药理实验资料，并进行临床试验。

　　（4）药学、药理、毒理及临床试验的要求如下：

　　药学方面：①生产工艺：药材替代或减去后药品的生产工艺应当与原工艺保持一致。②药品标准：应当针对替代药材建立专属性鉴别和含量测定。不能建立专属性鉴别或含量测定的，应提供研究资料。③稳定性试验：替代药材可能影响药品的稳定性时，应进行稳定性试验。

　　药理、毒理学方面：药材替代后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学和急性毒性的比较研究。减去毒性药材后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学的比较研究。

　　临床试验方面：应当针对主要病证，进行100对随机对照试验，以评价二者的等效性。

　　7.注册事项11，药品组合包装是指两种或者两种以上具有独立的适应症和用法用量的药品组成的包装。其不包括下列情形：

　　（1）已有相同活性成份组成的复方制剂上市的；

　　（2）缺乏国际公认的成熟的治疗方案作为依据的；

　　（3）给药途径不一致的药品；

　　（4）其他不符合有关规定的。

　　药品组合包装不单独发给药品批准文号，不设立监测期，不得使用商品名称。

　　申请药品组合包装还应当符合以下要求：

　　（1）申请生产企业应当取得《药品生产质量管理规范》认证证书，组合包装的各药品应是本生产企业生产，并已取得药品批准文号。

　　（2）说明书、标签应当根据临床前研究和临床试验结果制定，而不是其中各药品说明书的简单叠加，并应当符合药品说明书和标签管理的有关规定。

　　（3）直接接触药品的包装材料应当适用于其中各药品。

　　（4）标注的有效期应当与其中药品的最短有效期一致。

　　（5）贮藏条件应当适用于其中各药品。

　　（6）名称为“X/Y/Z组合包装”，X、Y、Z分别代表其中各药品的通用名称。

　　8.注册事项13，须符合《药品技术转让注册管理规定》的有关规定。

　　9.注册事项13，指根据试验资料或文献资料修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学项目，不包括对功能主治、用法用量等项目的增加或修订。

　　10.申报注册事项1、5～10、12、15、20、21，22应当对3个批号药品进行药品注册检验。申报注册事项34，应当对1个批号药品进行药品注册检验。

　　特别提示：请认真研读《药品注册管理办法》（局令第28号）及其附件4，以及相关的技术指导原则，并按照其要求开展相应的研究和资料整理工作。
　　八、申办流程：
　　申请→省局受理中心签收材料→省局形式审查并予以受理→省局组织现场核查，通知省食品药品检验所检验→省局将审查意见、核查报告、生产现场检查报告以及申报资料报送国家局药品审评中心
　　九、许可程序：
　　（一）签收：申请人向受理中心提出申请，按照本须知第六项提交材料目录的要求提交申请材料，受理中心对申请材料进行完整性审查，材料齐全的予以当日签收。
　　（二）受理：受理中心签收后，将申请材料送交省局药品注册处进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的，应当告知申请人不受理；申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当在5日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；申请事项属于本行政机关职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的，应当受理药品注册申请。
　　（三）审查：省局受理后，组织现场核查，现场核查符合要求的，通知省食品药品检验所进行注册检验。省局根据现场核查意见、样品检验报告形成审核意见。并将审核意见、现场核查报告以及申报资料一并报送国家局审批。
　　（三）行政许可决定告知：自收到国家食品药品监督管理局核发批件之日起10日内在省局网站发布批件领取通知，由申请人直接领取。

　　十、承诺时限：

　　自受理申请后30个工作日内完成对研制情况及原始资料的核查、对申报资料的审查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验（如有需要）、将审查意见、药品检验报告和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作，同时将审查意见通知申请人。

　　十一、实施机关：

　　实施机关：国家食品药品监督管理局
　　受理地点：山东省食品药品监督管理局

　　十二、有效期与延续：

　　十三、受理咨询与投诉机构：

咨询：山东省食品药品监督管理局药品注册处
　　投诉：山东省食品药品监督管理局监察室

　　注：本须知工作期限以工作日计算，不含法定节假日；不包括药品注册检验、补正材料所需的时间和因根据申请人要求推迟安排现场核查的时间。