Z17 治疗用生物制品注册申请

　　一、项目名称：治疗用生物制品注册申请

　　二、办理内容：山东省辖区内药品注册申请人提出的治疗用生物制品注册申请的签收、受理。

　　三、法律依据：《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》

　　四、收费标准：依据《国家计委、财政部关于调整药品审批、检验收费标准的通知》（计价格（1995）340号）

　　(一) 第1～5、7、11类

　　临床研究、人体观察审批费：（省局）初审2500元，（国家局）复审3500元

　　生产审批费：（省局）初审：4300元，（国家局）复审：25000元

　　注：7类（未载入国外药典）

　　（二）第6、8～10类

　　临床研究、人体观察审批费：（省局）初审2500元，（国家局）复审3500元

　　生产审批费：（省局）初审：3500元，（国家局）复审：20000元

　　（三）第7、12～14类

　　临床研究、人体观察审批费：（省局）初审2000元，（国家局）复审不收费

　　生产审批费：（省局）初审：3500元，（国家局）复审：20000元

　　注：7类（已载入国外药典）

　　（四）第15类

　　审批费：（省局）初审1500元（国家局）1500

　　注：药品审批收费按一个原料药品或一个制剂为一个品种计收；如再增加一种规格，则按相应类别增收20%审批费。

　　五、数量限制：无数量限制

　　六、提交材料目录：

　　1.本项目《药品注册申请表》（访问国家食品药品监督管理局网站( www.sfda.gov.cn下载药品注册申请表报盘程序，填写、打印并保存。用于提交的电子文件(*.RVT)申请表与书面申请表的数据核对码必须一致，含电子版）。 ),

　　2.《药品研制情况申报表》（从国家食品药品监督管理局网站 www.sfda.gov.cn 下载填报）；

　　3.药物临床研究批件(申报生产阶段)

　　4. 申报资料目录

　　5. 申报资料

　　说明：

　　1.以上申报资料具体要求详见国家食品药品监督管理局网站（ www.sfda.gov.cn）《药品注册管理办法》及其附件3。

　　2.申报资料中需要电子提交的内容与要求，详见国家局药品审评中心网站（ www.cde.org.cn ）

　　七、材料格式要求：

　　（一）申报资料的一般要求：
　　1.申报资料按《药品注册管理办法》附件3要求的资料顺序编号，按资料项目编号单独装订成册，并按顺序装入档案袋。

　　2.申报资料应使用A4纸打印，内容完整、清楚，不得涂改，复印件应清晰。
　　3.资料封面应包含以下信息：药品名称、注册分类、资料项目编号、项目名称，申请机构及其联系人姓名、电话和地址，研究机构名称、主要试验者（需本人签字）、试验参加者、电话、原始资料保存地点。封面须加盖各机构公章。
　　4.报送2套完整申报资料（至少1套为原件）和1套综述资料（可为复印件），各套第一袋均应包含1份《药品注册申请表》、《药品研制情况申报表》（如为申报临床阶段，填写非临床试验用表；如为申报生产阶段，填写临床试验后用表），上述二表需同时报送省局一式二份，用于现场核查。
　　5. 申请人提供的所有资料应当是有效的、真实的、完整的。

　　（二）申报资料的具体要求：
　　【治疗用生物制品分类及申报资料的要求】

　　一）注册分类

　　1．未在国内外上市销售的生物制品。

　　2．单克隆抗体。

　　3．基因治疗、体细胞治疗及其制品。

　　4．变态反应原制品。

　　5．由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。

　　6．由已上市销售生物制品组成新的复方制品。

　　7．已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。

　　8．含未经批准菌种制备的微生态制品。

　　9．与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。

　　10．与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。

　　11．首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。

　　12．国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。

　　13．改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。

　　14．改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。

　　15．已有国家药品标准的生物制品。

　　二）申报资料项目

　　（一）综述资料

　　1．药品名称。

　　2．证明性文件。

　　3．立题目的与依据。

　　4．研究结果总结及评价。

　　5．药品说明书样稿、起草说明及参考文献。

　　6．包装、标签设计样稿。

　　（二）药学研究资料

　　7．药学研究资料综述。

　　8．生产用原材料研究资料：

　　（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；

　　（2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料；

　　（3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料；

　　（4）生产用其它原材料的来源及质量标准。

　　9．原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。

　　10．制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。

　　11．质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。

　　12．临床试验申请用样品的制造和检定记录。

　　13．制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。

　　14．初步稳定性研究资料。

　　15．直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　（三）药理毒理研究资料

　　16．药理毒理研究资料综述。

　　17．主要药效学试验资料及文献资料。

　　18．一般药理研究的试验资料及文献资料。

　　19．急性毒性试验资料及文献资料。

　　20．长期毒性试验资料及文献资料。

　　21．动物药代动力学试验资料及文献资料。

　　22．遗传毒性试验资料及文献资料。

　　23．生殖毒性试验资料及文献资料。

　　24．致癌试验资料及文献资料。

　　25．免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。

　　26．溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。

　　27．复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

　　28．依赖性试验资料及文献资料。

　　（四）临床试验资料

　　29．国内外相关的临床试验资料综述。

　　30．临床试验计划及研究方案草案。

　　31．临床研究者手册。

　　32．知情同意书样稿及伦理委员会批准件。

　　33．临床试验报告。

　　（五）其他

　　34．临床前研究工作简要总结。

　　35．临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。

　　36．对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据，以及修改后的制造及检定规程。

　　37．稳定性试验研究资料。

　　38．连续3批试产品制造及检定记录。

　　三）申报资料要求

　　（一）治疗用生物制品申报资料项目表（资料项目1～15，29～38）

　　注：1．“+”指必须报送的资料；

　　2．“－”指可以免报的资料；

　　3．“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。

　　（二）治疗用生物制品药理毒理研究资料项目要求（资料项目16～28）

　　注：1．“+”指必须报送的资料；

　　2．“－”指可以免报的资料；

　　3．“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。

　　四）申报资料说明

　　（一）申请临床试验报送资料项目1～31；完成临床试验后报送资料项目1～6、15和29～38。

　　（二）对综述资料的说明

　　1．资料项目1药品名称，包括：通用名、英文名、汉语拼音、分子量等。新制定的名称，应说明依据。

　　2．资料项目2证明性文件包括：

　　（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

　　（2）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；

　　（3）申请新生物制品生产和/或新药证书时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准；

　　（4）直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

　　3．资料项目3立题目的与依据，包括：国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料。

　　4．资料项目4研究结果总结及评价，包括：研究结果总结，安全、有效、质量可控以及风险/效益等方面的综合评价。

　　5．资料项目5药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。

　　（三）对药学研究资料的说明

　　1．生产用原材料涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。

　　2．由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品，其生产工艺中应包含有效的病毒去除/灭活工艺步骤，并应提供病毒去除/灭活效果验证资料。

　　3．生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据。

　　4．资料项目11质量研究资料中包括：制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料，对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料。生产工艺确定以后，应根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据，用统计学方法分析确定质量标准，并结合制品安全有效性研究结果及稳定性考察数据等分析评价拟定标准的合理性。

　　5．按注册分类15申报的生物制品，原则上其质量标准不得低于已上市同品种。

　　6．申报生产时连续三批试产品的生产规模应与其设计生产能力相符，上市前后的生产规模应保持相对的一致性；如上市后的生产规模有较大幅度变化，则需按照补充申请重新申报。

　　（四）对药理毒理研究资料的说明

　　1．鉴于生物制品的多样性和复杂性，药理毒理方面的资料项目要求可能并不适用于所有的治疗用生物制品。注册申请人应基于制品的作用机制和自身特点，参照相关技术指导原则，科学、合理地进行药理毒理研究。如果上述要求不适用于申报制品，注册申请人应在申报资料中予以说明，必要时应提供其他相关的研究资料。

　　2．原则上，应采用相关动物进行生物制品的药理毒理研究；研究过程中应关注生物制品的免疫原性对动物试验的设计、结果和评价的影响；某些常规的研究方法如果不适用于申报制品，注册申请人应在申报资料中予以说明，必要时应提供其他相关的研究资料。

　　3．常规的遗传毒性试验方法一般不适用于生物制品，因此通常不需要进行此项试验；但如果制品存在特殊的安全性担忧，则应报送相关的研究资料。

　　4．对用于育龄人群的生物制品，注册申请人应结合其制品特点、临床适应症等因素对制品的生殖毒性风险进行评价，必要时应报送生殖毒性研究资料。

　　5．常规的致癌试验方法不适用于大部分生物制品，但注册申请人应结合制品的生物活性、临床用药时间、用药人群等因素对制品的致癌风险进行评价。如果制品可能存在致癌可能，应报送相关的研究资料。

　　6．注射剂、栓剂、眼用制剂、喷雾剂以及外用的溶液剂、软膏剂、乳膏剂和凝胶剂应报送局部刺激性研究资料。注射剂和可能引起溶血反应的生物制品应进行溶血性试验。

　　7．对于存在药物依赖性担忧（如需反复使用、可作用于中枢神经系统）的制品，注册申请人应根据制品的作用机制评价其产生依赖性的可能，必要时应报送依赖性研究资料。

　　8．注册分类2的制品（单克隆抗体）：

　　（1）当抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属时，应考虑采用此类动物进行单克隆抗体的主要药效学和药代动力学研究。

　　（2）涉及毒理和药代动力学试验时，应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验。无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性，可免报毒理研究资料，并需提供相关依据。

　　（3）免疫毒性研究应考察单克隆抗体与非靶组织结合的潜在毒性反应，如与人组织或者细胞的交叉反应性等。如有合适的模型，交叉反应试验除了体外试验，还应在动物体内进行。对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）的抗体，还应考虑进行一种以上动物重复剂量的动物毒性试验，在毒性试验设计和结果评价中尤其应关注其与非靶组织结合的潜在毒性反应。

　　9．注册分类3的制品（基因治疗制品）的药理毒理研究应关注以下内容：

　　（1）研究应采用相关动物进行。原则上，基因治疗制品的相关动物对基因表达产物的生物反应与人体相关；如果制品采用病毒载体，动物还应对野生型病毒易感。

　　（2）常规的药代动力学研究方法并不适用于基因治疗制品。此类制品的药动学研究应重点考察导入基因的分布、消除，基因是否整合于宿主体细胞和生殖细胞基因组；基因表达产物的药代动力学行为；载体物质的分布和消除等。

　　（3）应根据导入基因和基因表达产物的分布和消除数据，同时结合临床用药人群和用药时间等因素评价制品产生遗传毒性、致癌性和生殖毒性的可能，必要时应提供相关研究资料。

　　10．注册分类5中的人血液制品，如使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工艺的处理，未使用特殊溶剂，在提出相关资料或证明后，可免报安全性研究资料（资料项目19～28）。

　　11．对注册分类7．10和15的生物制品，应首先从比较研究角度分析评价其制备工艺、质量标准和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）与已上市销售制品的一致性。在上述方面与已上市制品基本相同，且已上市制品具有确切的临床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究，长期毒性试验的期限可仅为一个月；主要药效学方面可仅提供1－2项主要动物药效学试验，也可结合质量标准中的活性检测来综合考虑。注册申请人若能充分确证其与已上市制品的一致性，也可提出理由申请减免相应的药理毒理研究。

　　12．对于注册分类8的制品，应考虑进行对正常菌群影响的研究。

　　13．对于注册分类13的制品，应当根据剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑，选择相应的试验项目。

　　（1）对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变，一般仅需提供溶血性和局部刺激性试验；根据处方变化情况，必要时需提供其他相关毒性研究资料；

　　（2）脂质体等可能改变原制品药代动力学行为的特殊制剂，应在新旧剂型动物药代动力学比较研究数据的基础上，结合制品的性质、安全范围、临床适应症和用药人群等因素设计药理毒理研究，并提交相关研究资料。

　　14．对于注册分类14的制品，如果有充分的试验和/或文献依据证实其与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，则可提出减免该类制品的某些研究项目。

　　（五）其他

　　1．体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报并提供相关技术资料。

　　2．生物制品增加新适应症的，按照该药品相应的新药注册分类申报并提供相关资料。如药学方面无改变且临床用药剂量和周期未增加，可免报相应的药学、毒理和药代动力学研究资料。

　　特别提示：请认真研读《药品注册管理办法》及其附件3以及相关的技术指导原则，并按照其要求开展相应的研究和资料整理工作。

　　八、申办流程：
　　申请→省局受理中心签收材料→省局形式审查并予以受理→省局组织现场核查，属申报生产的，通知省食品药品检验所检验→省局出具审查意见，并将审查意见、现场核查报告以及申报资料报送国家局→国家局审查并做出决定。
　　九、许可程序：
　　（一）签收：申请人向受理中心提出申请，按照本须知第六项提交材料目录的要求提交申请材料，受理中心对申请材料进行完整性审查，材料齐全的予以当日签收。
　　（二）受理：受理中心签收后，将申请材料送交省局药品注册处进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的，应当告知申请人不受理；申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当做出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当在5日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；申请事项属于本行政机关职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的，应当受理药品注册申请。
　　（三）审查：省局受理后，组织现场核查，现场核查符合要求的，通知省食品药品检验所进行注册检验。省局根据形式审查与现场核查意见形成审核意见，并将审查意见、现场核查报告以及申请人的申报资料一并报送国家局审批。
　　（四）行政许可决定告知：自收到国家食品药品监督管理局核发批件之日起10日内在省局网站发布批件领取通知，由申请人直接领取。
　　十、承诺时限：
　　省局自受理申请后30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家局药品审评中心等工作。

　　十一、实施机关：
　　实施机关：国家食品药品监督管理局
　　受理地点：山东省食品药品监督管理局

　　十二、有效期与延续：
　　国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号有效期为5年。有效期届满，需要继续生产的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。
　　十三、咨询与投诉：

　　咨询：山东省食品药品监督管理局药品注册处、行政受理大厅
　　投诉：山东省食品药品监督管理局纪检监察室

　　注：本《申办须知》工作时限以工作日计算，不含法定节假日，不包括申请人补正资料和因

根据申请人要求推迟安排现场核查的时间。