Z16 预防用生物制品注册申请

　　一、项目名称：预防用生物制品注册申请

　　二、办理内容：山东省辖区内药品注册申请人提出的预防用生物制品注册申请的签收、受理。

　　三、法律依据：《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》

　　四、收费标准：依据《国家计委、财政部关于调整药品审批、检验收费标准的通知》（计价格（1995）340号），具体收费标准如下：

　　(一) 第1～2、6～7类

　　临床研究、人体观察审批费：（省局）初审2500元，（国家局）复审3500元

　　生产审批费：（省局）初审：4300元，（国家局）复审：25000元

　　注：6类（未载入国外药典）

　　（二）第3～5、8～10类

　　临床研究、人体观察审批费：（省局）初审2500元，（国家局）复审3500元

　　生产审批费：（省局）初审：3500元，（国家局）复审：20000元

　　（三）第6、11～14类

　　临床研究、人体观察审批费：（省局）初审2000元，（国家局）复审不收费

　　生产审批费：（省局）初审：3500元，（国家局）复审：20000元

　　注：6类（已载入国外药典）

　　（四）第15类

　　审批费：（省局）初审1500元（国家局）1500

　　注：药品审批收费按一个原料药品或一个制剂为一个品种计收；如再增加一种规格，则按相应类别增收20%审批费。

　　五、数量限制：无数量限制

　　六、提交材料目录：

　　1.本项目《药品注册申请表》（访问国家食品药品监督管理局网站( www.sfda.gov.cn下载药品注册申请表报盘程序，填写、打印并保存。用于提交的电子文件(*.RVT)申请表与书面申请表的数据核对码必须一致，含电子版）。 ),

　　2.《药品研制情况申报表》（从国家食品药品监督管理局网站 www.sfda.gov.cn 下载填报）；

　　3.药物临床研究批件(申报生产阶段)

　　4. 申报资料目录

　　5. 申报资料

　　说明：

　　1.以上申报资料具体要求详见国家食品药品监督管理局网站（ www.sfda.gov.cn）《药品注册管理办法》及其附件3。

　　2.申报资料中需要电子提交的内容与要求，详见国家局药品审评中心网站（ www.cde.org.cn ）

　　七、材料格式要求：

　　（一）申报资料的一般要求：
　　1.申报资料按《药品注册管理办法》附件3要求的资料顺序编号，按资料项目编号单独装订成册，并按顺序装入档案袋。

　　2.申报资料应使用A4纸打印，内容完整、清楚，不得涂改，复印件应清晰。
　　3.资料封面应包含以下信息：药品名称、注册分类、资料项目编号、项目名称，申请机构及其联系人姓名、电话和地址，研究机构名称、主要试验者（需本人签字）、试验参加者、电话、原始资料保存地点。封面须加盖各机构公章。
　　4.报送2套完整申报资料（至少1套为原件）和1套综述资料（可为复印件），各套第一袋均应包含1份《药品注册申请表》、《药品研制情况申报表》（如为申报临床阶段，填写非临床试验用表；如为申报生产阶段，填写临床试验后用表），上述二表需同时报送省局一式二份，用于现场核查。
　　5. 申请人提供的所有资料应当是有效的、真实的、完整的。

　　（二）申报资料的具体要求：

　　【预防用生物制品分类及申报资料的要求】

　　一）注册分类

　　1．未在国内外上市销售的疫苗。

　　2．DNA疫苗。

　　3．已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。

　　4．由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。

　　5．采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。

　　6．已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。

　　7．采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。

　　8．与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。

　　9．更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。

　　10．改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。

　　11．改变给药途径的疫苗。

　　12．改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。

　　13．改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。

　　14．扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。

　　15．已有国家药品标准的疫苗。

　　二）申报资料项目

　　1．综述资料：

　　（1）新制品名称；

　　（2）证明性文件；

　　（3）选题目的和依据；

　　（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献；

　　（5）包装、标签设计样稿。

　　2．研究结果总结及评价资料。

　　3．生产用菌（毒）种研究资料：

　　（1）菌（毒）种的来源、特性和鉴定资料；

　　（2）种子批的建立和检定资料；

　　（3）菌（毒）种传代稳定性研究资料；

　　（4）中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。

　　4．生产用细胞基质研究资料：

　　（1）细胞基质的来源、特性和鉴定资料；

　　（2）细胞库的建立和检定资料；

　　（3）细胞的传代稳定性研究资料；

　　（4）中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告；

　　（5）培养液及添加成份的来源、质量标准等。

　　5．生产工艺研究资料：

　　（1）疫苗原液生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料；

　　（2）制剂的处方和工艺及其确定依据，辅料的来源及质量标准。

　　6．质量研究资料，临床前有效性及安全性研究资料：

　　（1）质量研究及注册标准研究资料；

　　（2）检定方法的研究以及验证资料；

　　（3）与同类制品比较研究资料；

　　（4）产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料；

　　（5）动物过敏试验研究资料；

　　（6）动物安全性评价资料。

　　7．制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献。

　　8．临床试验申请用样品的制造检定记录。

　　9．初步稳定性试验资料。

　　10．生产、研究和检定用实验动物合格证明。

　　11．临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。

　　12．临床前研究工作总结。

　　13．国内外相关的临床试验综述资料。

　　14．临床试验总结报告，包括临床试验方案、知情同意书样稿、伦理委员会批准件等。

　　15．临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。

　　16．确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。

　　17．对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据，以及修改后的制造及检定规程。

　　18．连续三批试产品的制造及检定记录。

　　三）申报资料项目表

注：1．“＋”指必须报送的资料；

　　2．“－”指毋须报送的资料；

　　3．“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。

　　四）申报资料的说明

　　1．申请临床试验报送资料项目1～11；完成临床试验后报送资料项目1、2和12～18。

　　2．资料项目1：

　　（1）新制品名称：包括通用名、英文名、汉语拼音、命名依据等，新制定的名称，应说明依据。

　　（2）证明性文件包括：

　　①申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

　　②申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；

　　③申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准；

　　④直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

　　（3）立题目的与依据：包括国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、接种使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料。

　　（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。

　　3．资料项目3：

　　（1）菌（毒）种的来源、特性和鉴定资料包括：生产用菌（毒）种的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括分离、鉴定和减毒等），特性和型别、对细胞基质的适应性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保护力试验等研究；

　　（2）种子批的建立和检定资料包括：生产用菌（毒）种原始种子批、主代种子批、工作种子批建库的有关资料，包括各种子批的代次、制备、保存，对种子库进行全面检定，检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代种子批菌毒种还须进行基因序列测定；

　　（3）菌（毒）种传代稳定性研究资料包括：确定限定代次的研究资料，检定项目参见种子批的检定项目。

　　　4．资料项目4：

　　（1）细胞基质的来源、特性和鉴定资料包括：生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括建立细胞系、鉴定和传代等），生物学特性、核型分析、外源因子检查及致肿瘤试验等研究；对于更换细胞基质生产的疫苗，原则上所用细胞基质的安全性风险不可高于已上市疫苗；

　　（2）细胞库的建立和检定资料包括：生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料，包括各细胞库的代次、制备、保存，对细胞库进行全面检定，检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等；

　　（3）细胞的传代稳定性研究资料包括：确定使用的限定代次，检定项目参照细胞库的检定项目，并增加致肿瘤试验；

　　（4）培养液及添加成份中涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料；

　　（5）细菌疫苗一般可免报本项资料。

　　　5．资料项目5：

　　（1）疫苗原液生产工艺的研究资料包括：优化生产工艺的主要技术参数，细菌（或者病毒）的接种量、培养条件、发酵条件、灭活或者裂解工艺的条件、活性物质的提取和纯化、对人体有潜在毒性物质的去除及去除效果验证、偶合疫苗中抗原与载体的活化、偶合和纯化工艺、联合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究资料等，提供投料量、各中间体以及终产品的收获量与质量等相关的研究资料；检验分析和验证在该生产工艺条件下产品的质量情况；

　　（2）生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据。

　　6．资料项目6（1）：

　　（1）对于纯化疫苗等，质量研究一般包括抗原组份、含量、分子量、纯度、特异性鉴别等的检测，同时应进行非有效成份含量（或者有害杂质残留量）分析并制定相应的限量标准；

　　（2）联合疫苗、偶合疫苗和多价疫苗中各单组份的质量研究和检定结果；

　　（3）生产工艺确定以后，应根据多批试制产品的检定结果，用统计学方法分析确定产品的注册标准；

　　（4）按注册分类15申报的疫苗，原则上其质量标准不得低于已上市同品种；

　　（5）采用DNA重组技术生产的疫苗，应参照治疗用生物制品要求提供相应资料。

　　7．资料项目6（3）：

　　如已有同类疫苗上市，需与已上市疫苗进行比较研究；如在已上市疫苗的基础上进行相应变更，需与原疫苗进行质量比较研究；对于联合疫苗，需与各单独疫苗进行质量比较研究。

　　8．资料项目6（6）：

　　（1）对类毒素疫苗或者类毒素作为载体的疫苗应提供毒性逆转试验研究资料；

　　（2）根据疫苗的使用人群、疫苗特点、免疫剂量、免疫程序等，提供有关的毒性试验研究资料。

　　9．资料项目9和16：

　　疫苗的稳定性试验一般需将三批以上样品放置拟定贮存条件下，每隔一定时间检测效力/活性等指标，分析变化情况，在重要时间点需进行全面检测。此外，尚需进行加速稳定性研究。

　　10．资料项目18：

　　申报生产时连续三批试产品的生产规模应与其设计生产能力相符，上市前后的生产规模应保持相对的一致性；如上市后的生产规模有较大幅度变化，则需按照补充申请重新申报。

　　特别提示：请认真研读《药品注册管理办法》及其附件3，以及相关的技术指导原则，并按照其要求开展相应的研究和资料整理工作。

　　八、申办流程：
　　申请→省局受理中心签收材料→省局形式审查并予以受理→省局组织现场核查，属申报生产的，通知省食品药品检验所检验→省局出具审查意见，并将审查意见、现场核查报告以及申报资料报送国家局→国家局审查并做出决定。
　　九、许可程序：
　　（一）签收：申请人向受理中心提出申请，按照本须知第六项提交材料目录的要求提交申请材料，受理中心对申请材料进行完整性审查，材料齐全的予以当日签收。
　　（二）受理：受理中心签收后，将申请材料送交省局药品注册处进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的，应当告知申请人不受理；申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当做出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当在5日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；申请事项属于本行政机关职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的，应当受理药品注册申请。
　　（三）审查：省局受理后，组织现场核查，现场核查符合要求的，通知省食品药品检验所进行注册检验。省局根据形式审查与现场核查意见形成审核意见，并将审查意见、现场核查报告以及申请人的申报资料一并报送国家局审批。
　　（四）行政许可决定告知：自收到国家食品药品监督管理局核发批件之日起10日内在省局网站发布批件领取通知，由申请人直接领取。
　　十、承诺时限：
　　省局自受理申请后30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家局药品审评中心等工作。
　　十一、实施机关：
　　实施机关：国家食品药品监督管理局
　　受理地点：山东省食品药品监督管理局

　　十二、有效期与延续：
　　国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号有效期为5年。有效期届满，需要继续生产的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。
　　十三、咨询与投诉：

　　咨询：山东省食品药品监督管理局药品注册处、行政受理大厅
　　投诉：山东省食品药品监督管理局纪检监察室

　　注：本《申办须知》工作时限以工作日计算，不含法定节假日，不包括申请人补正资料和因根据申请人要求推迟安排现场核查的时间。